Estudio de la oxidación lipídica y su efecto en la amiloidogénesis de células $\beta$-pancreáticas

Resumen del proyecto

Los problemas en el plegamiento y agregación de proteínas intrínsecamente desordenadas se asocian a la aparición de enfermedades que afectan una variedad de tejidos, incluyendo el sistema nervioso central. Comprender la estructura y la dinámica de formación de las especies amiloides, y cómo éstas se vuelven tóxicas, es el desafío en el desarrollo de tratamientos para enfermedades como la Diabetes tipo II (T2D), Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Estas se caracterizan por la acumulación y deposición de oligómeros de las proteínas IAPP, $\beta$-amiloide y tau, $\alpha$-sinucleína, y superóxido dismutasa 1, respectivamente. Por el incremento de la longevidad de la población humana y los cambios de hábitos de vida y alimenticios, estas enfermedades constituyen un problema creciente de salud pública.

En este proyecto nos proponemos estudiar la fase inicial de la agregación amiloide, analizando el efecto de la oxidación lipídica como un posible inductor del anclaje de proteínas sobre los lípidos de membrana. Así, se hace indispensable la comprensión de las interacciones péptido-membrana y cómo las características fisicoquímicas de los lípidos que componen a esta última determinan el paso inicial de la formación del $\beta$-amiloide.

Como modelo de estudio se propone analizar la interacción del polipéptido amiloide de los islotes de Langerhans humanos o hIAPP, -organizado en monómero, dímero y oligómero-, con membranas lipídicas de las células $\beta$-pancreáticas, oxidando a la fosfatidilcolina (en particular POPC) para generar una variante hidroperoxidada (POPC-OOH), característica del estrés oxidativo celular. Para esto se emplearán técnicas de simulación por Dinámica Molecular. Adicionalmente, se espera determinar si los lípidos oxidados aceleran la agregación de hIAPP, proponiendo un posible mecanismo causal de la agregación amiloide.

Financiamiento:

• PIP 11220210100884CO (RESOL-2022-1927-APN-DIR#CONICET).